LSD wurde erstmals 1938 durch den Schweizer Chemiker Albert Hofmann* in den pharmazeutisch-chemischen Forschungslaboratoriem der Firma Sandoz in Basel hergestellt. Hofmann arbeitete damals in einem Forschungsprogramm welches sich mit der Isolierung und chemischen Abwandlung von Mutterkornalkaloiden beschäftigte. Solche Verbindungen sind aufgrund ihrer gebärmutterkontrahierenden und blutstillenden Wirkungen wichtige Arzneimittel in der Geburtshilfe. So fand Mutterkorn als Wehenmittel erstmals 1582 Erwähnung im Kräuterbuch des Frankfurter Stadtarztes Adam Lonitzer. Außerdem werden aus Mutterkorn hergestellte Medikamente zur Behandlung der Migräne, Durchblutungsstörungen, Bluthochdruck und Kreislaufregulationsstörungen eingesetzt. Mutterkorn wird durch den niederen Pilz Claviceps purpurea erzeugt, der vor allem auf Roggen, aber auch auf anderen Getreidearten und auch auf Wildgräsern wuchert.
Die von dem Pilz befallenen Körner entwickeln sich zu braun-violetten Zapfen (Sklerotien), die sich anstelle eines normalen Kornes aus den Spelzen hervordrängen. Botanisch stellt Mutterkorn das Dauermycel, die Überwinterungsform des Mutterkornpilzes, dar.
Albert Hofmann setzte zunächst die Lysergsäure, den Grundbaustein aller therapeutisch bedeutenden Mutterkornalkaloide frei. Diese setzte er dann mit einer Reihe von Chemikalien um und ließ die so gewonnen halbsynthetischen Lysergsäurederivate hinsichtlich kreislauf- und atmungsstimulierenden Wirkungen testen. Die 25. Substanz in dieser Reihe war das Lysergsäure-diethylamid, für den Laborgebrauch als LSD-25 bezeichnet. "Acid" (Szenename für LSD) ist demnach keine ätzende Säure sondern im Gegenteil eine Base, die von Hofmann mit Weinsäure neutralisiert wurde um das Salz Lysergsäure-diethylamid-tartrat zu kristallisieren. Bei der Prüfung von LSD-25 in der pharmakologischen Abteilung von Sandoz, wurde eine nur mittelstarke Wirkung auf die Gebärmutter festgestellt. Außerdem war im Untersuchungsbericht vermerkt, daß die Versuchstiere in der Narkose unruhig waren.
Die Substanz erweckte bei den Pharmakologen kein besonderes Interesse und so sollte es die nächsten fünf Jahre noch still um LSD-25 bleiben.
Einer "merkwürdigen Ahnung" folgend, dieser Stoff könne noch andere als nur die bei der Untersuchung festgestellten Wirkungsqualitäten besitzen, veranlaßten Hofmann fünf Jahre nach der ersten Synthese LSD-25 nochmals herzustellen, um es erneut für eine Prüfung in die pharmakologische Abteilung zu geben. In der Schlußphase der Synthese, bei der Reinigung und Kristallisation des Lysergsäure-diethylamid-tartrats wurde Hofmann durch ungewöhnliche Empfindungen gestört.p> Er notierte: "Vergangenen Freitag, den 16. April 1943, mußte ich mitten im Nachmittag meine Arbeit im Laboratorium unterbrechen und mich nach Hause begeben, da ich von einer merkwürdigen Unruhe, verbunden mit einem leichten Schwindelgefühl, befallen wurde. Zu Hause legte ich mich nieder und versank in einem nicht unangenehmen rauschartigen Zustand, der sich durch äußerst angeregte Phantasie kennzeichnete. Im Dämmerzustand bei geschlossenen Augen - das Tageslicht empfand ich als unangenehm grell - drangen ununterbrochen phantastische Bilder von außerordentlicher Plastizität und mit intensivem, kaleidoskopartigem Farbenspiel auf mich ein. Nach etwa zwei Stunden verflüchtigte sich dieser Zustand."
Hofmann konnte sich dieses Phänomen nicht schlüssig erklären, vermutete aber, daß er beim Reinigen der Substanz mit dieser in Kontakt kam und eine kleine Menge resorbiert haben mußte. Vom Forscherdrang gepackt ging der bürgerliche Chemiker drei Tage später auf den ersten freiwilligen LSD-Trip der Menschheitsgeschichte. Hinsichtlich der Dosis orientierte er sich an denen anderen Mutterkornalkaloiden und verwendete eine vergleichsweise winzige Menge von 250 Mikrogramm (0,25 Milligramm, 0,00025 Gramm). Heute wissen wir, daß ein Fünftel dieser Dosis für den Anfang wohl ausgereicht hätte.
Hofmanns Fehleinschätzung hatte ziemlich heftige Folgen:
"19. April 1943: Herstellung einer 0,5 promilligen wäßrigen Tartrat-Lösung von Lysergsäurediethylamid
16.20 Uhr: 0,5 cc. (250 Mikrogramm) LSD oral eingenommen. Die Lösung ist geschmacklos.
16.50 Uhr: Es sind keinerlei Wirkungen festzustellen.
17.00 Uhr: Beginnender Schwindel, Angstgefühl, Sehstörungen, Lähmungen, Lachreiz."
Die letzten Worte konnte Hofmann nur noch mit großer Mühe niederschreiben. Später fertigte er folgenden Bericht an:
"Schon jetzt war mir klar, daß LSD die Ursache des merkwürdigen Erlebnisses vom vergangenen Freitag gewesen war, denn die Veränderungen der Empfindungen und des Erlebens waren von gleicher Art wie damals, nur viel tiefergehender.
Ich konnte nur noch mit größter Anstrengung verständlich sprechen, und bat meine Laborantin, die über den Selbstversuch orientiert war, mich nach Hause zu begleiten. Schon auf dem Heimweg mit dem Fahrrad nahm mein Zustand bedrohliche Formen an. Alles in meinem Gesichtsfeld schwankte und war verzerrt wie in einem gekrümmten Spiegel. Auch hatte ich das Gefühl, mit dem Fahrrad nicht vom Fleck zu kommen. Indessen sagte mir später meine Assistentin, wir seien sehr schnell gefahren. Schließlich doch noch heil zu Hause angelangt, war ich gerade noch fähig, meine Begleiterin zu bitten, unseren Hausarzt anzurufen. ...
Meine Umgebung hatte sich nun in beängstigender Weise verwandelt. Alles im Raum drehte sich, und die vertrauten Gegenstände und Möbelstücke nahmen groteske, meist bedrohliche Formen an. Sie waren in dauernder Bewegung, wie belebt, wie von innerer Unruhe erfüllt. Die Nachbarsfrau erkannte ich kaum mehr. Das war nicht mehr Frau R., sondern eine bösartige heimtückische Hexe mit einer farbigen Fratze."